近日,仁济医院上海市肿瘤研究所“癌基因及相关基因国家重点实验室”覃文新研究团队在胃肠疾病领域排名第一位的期刊《Gastroenterology》(IF=18.392)上发表了题为“Regulator of Calcineurin 1 Gene Isoform 4, Downregulated inHepatocellular Carcinoma, Prevents Proliferation, Migration, and InvasiveActivity of Cancer Cells and Growth of Orthotopic Tumors by Inhibiting NuclearTranslocation of NFAT1”的研究论文。该研究首次发现了新型抑癌基因RCAN1.4在肝癌生长和转移过程中的功能及作用机制。

据覃文新介绍,肝癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,中国更是肝癌大国,据统计每年中国新发肝癌病例和死亡病例均占全球50%以上。中、晚期肝癌患者的5年生存率只有25-39%,而复发率则高达80%,可以说肝癌防治的任务任重而道远。这项最新研究首次发现了新型抑癌基因RCAN1.4,为进一步了解肝癌生长和转移过程的分子机制提供了重要线索。

据金浩杰介绍,过去几十年,科学家们一直在寻找能决定肿瘤命运的关键癌基因及抑癌基因。根据《Lancet》等杂志报道的流行病学统计数据发现,唐氏综合症患者与未患有此病的人相比,罹患实体瘤的概率只有后者的大概十分之一。而唐氏综合症患者自出生起就携带着一条额外的21号染色体拷贝,提示人类21号染色体上可能存在一些具有肿瘤抑制作用的关键基因。“这为我们在肝癌中寻找新型抑癌基因提供了非常重要的思路和线索,也是促成我们最终发现新型抑癌基因RCAN1.4的关键因素。

研究中,金浩杰等人通过对肝癌临床样本进行高通量筛选,鉴定发现人类21号染色体(HSA21)上的特异基因RCAN1.4在肝癌中显著表达下调,且与肝癌患者的不良预后相关。该基因的表达下调可导致肝癌细胞内CaN/NFAT信号通路的过度激活,从而转录调控细胞因子IGF1VEGFA等的表达分泌形成促癌微环境,最终促进肝癌的恶性进展。此外,这项研究成果还发现,钙调磷酸酶(CaN)抑制剂Cyclosporine A对敲减RCAN1.4的人源性肝癌异种移植模型具有很好的肿瘤治疗效果。

覃文新指出,“目前全球晚期肝癌的标准一线治疗药物只有索拉非尼,但其价格昂贵,客观有效率仅为2.3%,肝癌患者从中获益非常有限。因此,探寻新的肝癌靶点及治疗药物迫在眉睫。今后,我们将通过实验进一步明确Cyclosporine A等药物对低表达或不表达RCAN1.4肝癌患者的治疗效果,期望能为具有RCAN1.4低表达或不表达这样的肝癌患者提供新的个体化治疗策略。相关成果已经申报2项专利保护。”

该研究成果的通讯作者分别是上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所覃文新研究员以及上海东方肝胆外科医院病理科丛文铭教授。第一作者分别为上海市肿瘤研究所的助理研究员金浩杰博士,副研究员王存博士和东方肝胆医院副教授金光植博士。

RCAN1.4调控肝癌生长转移的分子机制图